無(wú)數(shù)的研究表明，鼠標(biāo)壽命的增加很小。大多數(shù)都無(wú)法復(fù)制，特別是較舊的，在研究界普遍認(rèn)為必須非常積極地控制意外卡路里限制之前就已經(jīng)發(fā)生過(guò)。

如果干預(yù)措施使小鼠的飲食減少，那么即使干預(yù)措施的毒性中等，它們的壽命也會(huì)更長(zhǎng)。通過(guò)限制生命，對(duì)短命物種進(jìn)行卡路里攝入可以改善健康和長(zhǎng)壽，其效果遠(yuǎn)大于迄今為止評(píng)估的所有其他干預(yù)措施。

盡管如此，確實(shí)存在可靠地(通常是適度地)減緩短壽命物種衰老的機(jī)制，可將新陳代謝調(diào)整為更有利的狀態(tài)。許多都與熱量限制有關(guān)，其中壓力反應(yīng)過(guò)程被上調(diào)，因此得到了很好的研究。

存在許多干預(yù)手段來(lái)操縱這些機(jī)制，但是預(yù)計(jì)小鼠的可觀結(jié)果將轉(zhuǎn)化為人類(lèi)的可觀結(jié)果，至少對(duì)于此類(lèi)方法而言并非如此。隨著物種壽命的延長(zhǎng)，人們對(duì)壽命的好處逐漸減少。

這可能是因?yàn)轲嚮氖羌竟?jié)性的，因此允許通過(guò)饑荒在另一側(cè)繁殖的進(jìn)化適應(yīng)必須與長(zhǎng)壽物種成比例地增加壽命。

有趣的是，今天的開(kāi)放獲取論文中描述的干預(yù)是衰老研究領(lǐng)域以外的研究人員意外發(fā)現(xiàn)的。事實(shí)證明，與癲癇有關(guān)的基因Brd2與許多長(zhǎng)壽相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程有關(guān)。對(duì)Brd2的抑制可將鼠標(biāo)的壽命延長(zhǎng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以表明這是一種真正的效果，盡管遠(yuǎn)低于通過(guò)卡路里限制實(shí)現(xiàn)的效果。

Brd2單倍劑量不足可延長(zhǎng)C57B6 / J小鼠的壽命和健康壽命

盡管人們認(rèn)為衰老是由分子和細(xì)胞損傷的累積效應(yīng)造成的，但我們偶然發(fā)現(xiàn)，我們開(kāi)發(fā)用于研究癲癇的Brd2-單倍體不足(Brd2 +/-;表示HET)小鼠模型的壽命比野生型更長(zhǎng)( Brd2 + / +;表示為WT)小鼠。在探索BRD2(一種溴結(jié)構(gòu)域(BET)蛋白)易患癲癇的機(jī)制中，我們發(fā)現(xiàn)明顯正常的HET不僅壽命更長(zhǎng)，而且表現(xiàn)出更健康的衰老表型，包括減少的癌癥發(fā)病率和改善的腎臟與野生型小鼠相比功能更強(qiáng)。

已知有幾種基因和分子過(guò)程會(huì)影響小鼠的壽命。這些基因中的許多又受Brd2影響。例如，Brd2單倍劑量不足會(huì)下調(diào)IGF信號(hào)傳導(dǎo)，而在熱量受限的小鼠中IGF信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)減少-這是一種飲食干預(yù)，可延長(zhǎng)壽命。同樣，Brd2單倍體不足會(huì)上調(diào)Sirtuin途徑中的基因，而Sirtuin途徑的上調(diào)會(huì)增加壽命。具體而言，Sirtuin 1(SIRT1)及其同源物調(diào)節(jié)長(zhǎng)壽相關(guān)過(guò)程，例如DNA修復(fù)，基因組穩(wěn)定性，炎癥，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期進(jìn)程和線粒體呼吸。Brd2的表達(dá)減少也會(huì)增加p53，Nqo1和Hmox1的表達(dá)，所有這些都減少了氧化應(yīng)激。此外，p53的上調(diào)可增加基因組穩(wěn)定性，促進(jìn)DNA修復(fù)，并延長(zhǎng)壽命。由于Brd2單倍體不足與多個(gè)與長(zhǎng)壽相關(guān)的基因和分子過(guò)程有關(guān)，因此Brd2的表達(dá)減少可能是影響壽命的基本且可遺傳的因素。

在這里，我們顯示在C57B6 / J小鼠中Brd2單倍體不足(Brd2 +/-)延長(zhǎng)壽命并增加健康期。在Brd2 +/-小鼠中，壽命延長(zhǎng)了23%，相對(duì)于野生型動(dòng)物(Brd2 + / +)，癌癥的發(fā)病率降低了43%。此外，相對(duì)于年齡匹配的野生型小鼠，Brd2雜合子顯示出更健康的衰老，包括：改善的梳理，延長(zhǎng)的生育期以及缺乏與年齡相關(guān)的腎功能和形態(tài)下降。我們的數(shù)據(jù)支持Brd2的單倍劑量不足在促進(jìn)健康衰老中的作用。我們假設(shè)Brd2通過(guò)防止分子和細(xì)胞損傷的積累來(lái)影響衰老。鑒于BET抑制劑開(kāi)發(fā)的最新進(jìn)展，我們的研究為測(cè)試針對(duì)BRD2的藥物提供了動(dòng)力，以了解和治療/預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病。