關于神經發(fā)育障礙Rett綜合征中凝液破壞的新發(fā)現(xiàn)，為了解細胞如何分隔染色體以及新的治療途徑提供了見識。

多年來，科學家將細胞概念化為一個相對自由流動的空間，除了特定細胞結構所提供的組織外，分子在其中自由漂浮，最終以某種方式最終在正確的時間到達正確的位置。然而，近年來，科學家發(fā)現(xiàn)，由于稱為相分離的機制，細胞具有比以前認為的要多得多的空間組織，當某些分子形成大的液滴狀結構時，這種現(xiàn)象會在細胞中發(fā)生，這些結構將液滴內部與其余部分分開的細胞。這些稱為凝結物的液滴有助于在特定位置隔離和濃縮分子，并似乎增加了某些細胞功能的效率。

懷特海德研究所成員理查德·楊(Richard Young)也是麻省理工學院(MIT)的生物學教授，一直在探索凝結物 DNA讀入RNA的過程。為了更好地了解何時以及如何使用細胞進行相分離，研究生 Charles Li在揚氏實驗室中收集基因轉錄所需分子時所起的未知作用，并著手鑒定更多可以形成冷凝物。通過搜索，他找到了與嚴重神經發(fā)育障礙Rett綜合征相關的蛋白質MeCP2，該蛋白質由懷特海德研究所的Young同事，麻省理工學院生物學教授Rudolf Jaenisch研究。目前尚無治愈Rett綜合征的方法，Jaenisch的實驗室一直在研究這種疾病的生物學特性，希望找到一種可以挽救受Rett綜合征影響的神經元的藥物。

隨著MeCP2冷凝物形成能力的發(fā)現(xiàn)，Young和Jaenisch看到了在實驗室之間進行有希望的合作的機會。在第一作者第一作者和楊氏實驗室的另一位研究生埃利奧特·科菲的帶領下，兩個實驗室對MeCP2進行了研究，研究了其凝結水形成能力的破壞是否導致了Rett綜合征。在這些研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了細胞如何利用凝結物幫助組織染色體的活躍和不活躍部分。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月22日的《自然》雜志上，報告了這些見解，并為開發(fā)Rett綜合征療法提供了新途徑。

相分離和瑞特綜合征

形成冷凝物的蛋白質通常包含內在無序區(qū)域(IDR)，即長意大利面條狀的鏈，這些鏈短暫地粘在一起以形成動態(tài)網格。歷史上，研究集中在與其他分子非常特異性結合的蛋白質結構域上，而IDR卻被大大忽略了。在這種情況下，MeCP2的大型IDR正是吸引Li的原因。

“令我驚訝的是，這種蛋白質已經研究了數(shù)十年，并且整個蛋白質都具有如此多的功能，但它只有一個具有公認功能的結構化結構域，即DNA結合結構域。除此之外，整個蛋白質是混亂的，其組成部分的功能在很大程度上尚不清楚，”李說。

研究人員發(fā)現(xiàn)MeCP2使用其IDR將它們凝結在一起并形成冷凝物。然后，他們測試了MECP2基因中與Rett綜合征相關的許多突變，發(fā)現(xiàn)它們都破壞了MeCP2形成冷凝物的能力。他們的發(fā)現(xiàn)表明，針對與蛋白質相關的冷凝物而不是蛋白質本身的療法在尋找雷特綜合癥治療方面可能很有希望。

“ MeCP2和Rett綜合征已經在許多實驗室中進行了多年的深入研究，但尚未開發(fā)出一種單一的療法。當該項目開始時，我立即被我們可能找到一種可以幫助我們的新疾病機制的想法所吸引。了解雷特綜合癥如何產生以及如何治療。”科菲說。

Jaenisch說：“ Rick [Young]已顯示凝結物在維持正常的細胞功能中起關鍵作用，我們的最新合作闡明了凝結物的破壞如何驅動諸如Rett綜合征的疾病。” “我希望我們獲得的見識將被證明對我們繼續(xù)尋找雷特綜合癥的治療方法以及更廣泛的凝結和疾病研究有用。”

分區(qū)染色體

研究人員對MeCP2凝結物形成行為的研究也揭示了染色體如何組織成活躍和非活躍基因區(qū)域。當MeCP2正常運行時，它有助于維持異染色質，這是我們染色體中大約一半的基因被“關閉”，無法讀入RNA或無法進一步加工成蛋白質的染色體。MeCP2結合標記有通常在異染色質中發(fā)現(xiàn)的某種類型的調控標簽的DNA序列。這有助于將MeCP2聚集到形成異染色質冷凝物所需的閾值濃度。反過來，這些冷凝物有助于隔離保持其所需的分子，使其與常染色質(常染色質中充滿活性基因的一半染色體)分開。不同的蛋白質在常染色質附近形成冷凝物，

由于冷凝水是在具有大意大利面條狀IDR的蛋白質粘在一起時形成的，因此人們可能希望任何包含IDR的蛋白質都可以與任何其他包含IDR的蛋白質相互作用而形成液滴，這就是研究人員經常看到的。但是，他們對與異染色質相關的MeCP2的觀察結果是，與常染色質相關的主要冷凝物形成蛋白拒絕混合。

對于細胞健康很重要的一點是，不要不小心打開異染色質中的基因。研究人員認為，離散的常染色質和異染色質冷凝物可能在確保轉錄機制僅定位于常染色質方面發(fā)揮關鍵作用，而諸如MeCP2之類的抑制機制則定位于異染色質。研究人員興奮地將注意力轉移到蛋白質如何能夠選擇性地加入冷凝液，以及何時何地在細胞中加入。

Young說：“有一種化學語法正在被解釋，這解釋了某些蛋白質相對于另一種冷凝物遷移的能力的差異。” “發(fā)現(xiàn)語法可以幫助我們了解細胞如何在基因組的活躍和沉默兩半之間保持至關重要的平衡，并且可以幫助我們了解如何治療諸如Rett綜合征的疾病。”