確定尿路感染 (UTI) 期間發(fā)生的動態(tài)事件揭示了一種新的潛在策略來對抗這種情況，這種情況被認為是最常見的感染類型。貝勒醫(yī)學院和華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在 UTI 期間發(fā)生的一系列事件在旨在消除細菌的反應(yīng)和最小化過程中可能發(fā)生的組織損傷的反應(yīng)之間保持微妙的平衡。

NRF2 通路通過調(diào)節(jié)對組織的潛在損傷和消除細菌，成為這種平衡的關(guān)鍵因素。用 FDA 批準的抗炎藥富馬酸二甲酯 (DMF)(一種已知的 NRF2 激活劑)治療 UTI 動物模型，減少了組織損傷和細菌負擔，開啟了未來使用 DMF 治療這種疾病的可能性。該研究發(fā)表在《細胞報告》雜志上。

“尿路感染不僅很常見，而且通常會復(fù)發(fā)，并且往往會產(chǎn)生抗生素耐藥性細菌，這是一個嚴重的醫(yī)學問題，”通訊作者、貝勒大學 EL Wagner Endowed 醫(yī)學傳染病教授 Indira Mysorekar 博士說。在華盛頓大學醫(yī)學院。

“超過 85% 的 UTI 是由尿路致病性大腸桿菌(UPEC)引起的，這種細菌可以附著在膀胱內(nèi)部的上皮細胞表面，稱為尿路上皮細胞，”第一作者 Chetanchandra S. Joshi 博士說，邁索爾卡實驗室的博士后助理。“然后附著的 UPEC 可以進入尿路上皮細胞，在那里它們繁殖。在當前的研究中，我們研究了尿路上皮細胞如何在保持其完整性的同時抵抗 UPEC 的侵襲和增殖，這對于正常的膀胱功能至關(guān)重要。”

響應(yīng)的動態(tài)平衡

Mysorekar、Joshi 和他們的同事使用實驗室培養(yǎng)的尿路上皮細胞發(fā)現(xiàn)，UPEC 侵入尿路上皮細胞后發(fā)生了一系列精確的事件。首先，在感染后的幾個小時內(nèi)，尿路上皮細胞通過產(chǎn)生活性氧 (ROS) 來保護自己，活性氧 (ROS) 是殺死細菌的高活性化合物。然而，如果持續(xù)存在，ROS 也會損傷尿路上皮細胞，這對膀胱有害。

“我們發(fā)現(xiàn) ROS 的積累激活了尿路上皮細胞中的抗 ROS 反應(yīng)，稱為 NRF2 途徑，最大限度地減少了過量 ROS 可能對尿路上皮細胞造成的損害，”喬希說。

NRF2 蛋白位于細胞的細胞質(zhì)中，與另一種稱為 KEAP1 的蛋白質(zhì)結(jié)合。“當 ROS 達到一定水平時，NRF2 與 KEAP1 分離并進入細胞核，在那里它激活一系列基因。其中一些基因產(chǎn)生阻斷 ROS 的蛋白質(zhì)，而另一些則產(chǎn)生限制炎癥的蛋白質(zhì)，”Joshi 說。

“有趣的是，NRF2 激活的基因之一是 Rab27b，它促進了尿路上皮細胞中 UPEC 的消除，”Joshi 說。“這些協(xié)調(diào)事件共同介導(dǎo)了 UPEC 的消除，同時保持了被細菌攻擊的細胞的完整性。”

對抗UPEC的潛在新方法

了解 UPEC 感染后的過程揭示了一種潛在的新策略來對抗這種情況。“我們了解到活性 NRF2 參與了中和 ROS(有助于保護尿路上皮細胞)和消除 UPEC，”Joshi 說。“這些發(fā)現(xiàn)表明，一種激活 NRF2 的藥物，如 DMF，可能有助于清除 UPEC 感染。”