佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所的科學(xué)家們已經(jīng)確定了一種名為 GPR158 的不尋常腦細(xì)胞受體的近原子級(jí)結(jié)構(gòu)，該受體與抑郁和焦慮有關(guān)。

結(jié)構(gòu)研究揭示了受體及其調(diào)節(jié)復(fù)合物，促進(jìn)了對(duì)基本細(xì)胞受體生物學(xué)的理解。它還有助于開(kāi)發(fā)旨在阻斷 GPR158 的潛在療法，作為治療抑郁癥、焦慮癥和可能的其他情緒障礙的策略。

在這項(xiàng)于 11 月 18 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究中，研究人員使用超冷單粒子電子顯微鏡或冷凍電鏡，以大約十億分之一米的分辨率繪制了原子結(jié)構(gòu)圖。 GPR158，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與一組介導(dǎo)其活性的蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)。

主要作者 Kirill Martemyanov 博士說(shuō)：“我們研究這種受體已有 10 多年，并對(duì)其進(jìn)行了大量生物學(xué)研究，因此第一次看到它的組織方式真的很令人欣慰。”斯克里普斯研究中心神經(jīng)科學(xué)系教授兼系主任。

臨床抑郁癥，也稱(chēng)為重度抑郁癥，估計(jì)在任何一年都會(huì)影響大約 2000 萬(wàn)人。目前的治療方法適用于其他已知的受體，包括單胺，但并不總是對(duì)所有人都有效，因此需要替代選擇。

Martemyanov 和他的團(tuán)隊(duì)在 2018 年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，GPR158 在被診斷患有重度抑郁癥的人死亡時(shí)的前額葉皮層中以異常高的水平存在。他們還發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于慢性壓力下會(huì)增加小鼠前額葉皮層中這種受體的水平，導(dǎo)致類(lèi)似抑郁的行為——而消除慢性壓力小鼠中 GPR158 的活性使它們能夠抵抗抑郁和壓力的影響。此外，GPR158 受體的活性也與前列腺癌有關(guān)。

從歷史上看，GPR158 并不容易研究。它被稱(chēng)為“孤兒受體”，因?yàn)榭茖W(xué)家們尚未確定負(fù)責(zé)以類(lèi)似于翻轉(zhuǎn)開(kāi)關(guān)的方式“開(kāi)啟”其信號(hào)功能的分子。該受體也被認(rèn)為是不尋常的，因?yàn)樵诖竽X中，與其家族中的大多數(shù)受體不同，它與稱(chēng)為 RGS 信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物的蛋白質(zhì)復(fù)合物密切相關(guān)。RGS 是“G 蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)劑”的縮寫(xiě)，它是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)大制動(dòng)器。但是，目前尚不清楚 GPR158 為何會(huì)使用它。

在這項(xiàng)新研究中，解析受體的結(jié)構(gòu)為了解 GPR158 的工作原理提供了許多見(jiàn)解。首先，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它結(jié)合 RGS 復(fù)合物的方式與許多受體通常與其常規(guī)傳感器結(jié)合的方式相同，從而產(chǎn)生了使用 RGS 蛋白作為其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)手段的想法。其次，該結(jié)構(gòu)表明受體作為由磷脂穩(wěn)定的 GPR158 蛋白的兩個(gè)相互連接的副本存在。

“這些是與脂肪相關(guān)的分子，可以有效地將受體的兩半釘在一起”，Martemyanov 解釋說(shuō)。

最后，在面向細(xì)胞外部的受體的另一側(cè)，揭示了一個(gè)稱(chēng)為緩存域的不尋常模塊。作者認(rèn)為緩存域是激活 GPR158 分子的陷阱。之前從未在這些類(lèi)型的受體中觀察到緩存域，這證明了這種孤兒受體的獨(dú)特生物學(xué)特性。

第一作者、Martemyanov 實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家 Dipak Patil 博士說(shuō)，解決這個(gè)結(jié)構(gòu)提供了許多新的見(jiàn)解。