研究顯示，關(guān)鍵的表觀遺傳標(biāo)記可以阻斷重要的基因調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合，從而阻止該基因被關(guān)閉。這項(xiàng)新的UNSW研究是在CRISPR修飾的小鼠身上進(jìn)行的，該研究于本月在《自然通訊》上發(fā)表。

該研究對(duì)理解表觀遺傳學(xué)如何在分子水平上起作用具有深遠(yuǎn)意義?？茖W(xué)家希望，這項(xiàng)研究將有助于他們研究血液病的新療法。

研究負(fù)責(zé)人和新南威爾士大學(xué)教授梅林·克羅斯利(Merlin Crossley)說(shuō)：“表觀遺傳學(xué)著眼于DNA上非永久性獲得的化學(xué)標(biāo)記如何確定特定基因是否表達(dá)。”

該領(lǐng)域引起了公眾的廣泛關(guān)注，因?yàn)樗忉屃诉@些獲得的特征(由飲食，壓力，衰老和正常發(fā)育等因素引起的DNA化學(xué)修飾)如何影響我們的基因。

Crossley教授說(shuō)：“甚至有人認(rèn)為，與基因輸出的非永久性變化有關(guān)的某些特征可以世代相傳，因此我們可以從父母那里繼承它們，并將其傳給我們的孩子。”

“例如，新南威爾士大學(xué)瑪格麗特·莫里斯教授小組的較早研究表明，雄性小鼠的代謝健康和肥胖是如何通過(guò)表觀遺傳途徑傳給后代的，并影響了他們患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這種影響在人類中的重要性尚不確定。”

盡管引起了人們的廣泛關(guān)注，但關(guān)于DNA上的化學(xué)標(biāo)記進(jìn)而影響基因表達(dá)的機(jī)制知之甚少。

Crossley教授說(shuō)：“將DNA視為晾衣繩，將后生化學(xué)標(biāo)記視為釘子，并將調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合到特定的DNA序列并控制哪些基因開啟或關(guān)閉，就像想坐在晾衣繩上的鴿子一樣。”

“如果線被釘子覆蓋，鴿子將無(wú)法著陸。我們用小鼠觀察了血液中的一個(gè)關(guān)鍵基因，并對(duì)其進(jìn)行了改變，使其具有或沒有釘子，并發(fā)現(xiàn)該基因決定了一個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白可以結(jié)合并關(guān)閉該基因，該基因一直存在直到釘被去除。

簡(jiǎn)而言之，我們的研究表明，甲基化是一種向DNA中添加諸如表觀遺傳學(xué)標(biāo)記之類的甲基的生物過(guò)程，可以影響該蛋白在基因表達(dá)中的結(jié)合和活性。人們長(zhǎng)期以來(lái)一直懷疑這種情況，但具有具有一個(gè)標(biāo)記和一個(gè)DNA結(jié)合蛋白的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)為您提供了構(gòu)建所需的組件。”

潛在應(yīng)用：新的遺傳開關(guān)

科學(xué)家們說(shuō)，他們的工作對(duì)于理解表觀遺傳學(xué)如何在分子水平上起作用以及在血液發(fā)育過(guò)程中如何協(xié)調(diào)基因表達(dá)非常重要，特別是在稱為分化的過(guò)程中，非專業(yè)的血液干細(xì)胞變成了特殊的細(xì)胞類型，例如紅血球。細(xì)胞。

“當(dāng)血液干細(xì)胞分化為紅細(xì)胞時(shí)，DNA上的表觀遺傳標(biāo)記(在這種情況下為甲基化)發(fā)生變化。在分化過(guò)程中的某個(gè)時(shí)刻，去除這些標(biāo)記可以關(guān)閉某些基因，而另一些則可以打開如果您不希望打開基因，則添加甲基可以鎖定其當(dāng)前的表達(dá)水平，” Crossley教授說(shuō)。

這項(xiàng)工作還提出了設(shè)計(jì)新遺傳開關(guān)的方法。

Crossley教授說(shuō)：“有些基因?qū)谆舾校硪恍﹦t不然。”

“定義開關(guān)的精確組成部分，使研究人員能夠設(shè)計(jì)新的基因表達(dá)開關(guān)，以檢測(cè)基因的表觀遺傳狀態(tài)，或生成對(duì)表觀遺傳基因控制有抗性或反應(yīng)性的基因。

“了解表觀遺傳學(xué)不僅可以幫助我們了解正常的基因生物學(xué)，而且還可以了解為什么通常會(huì)關(guān)閉基因治療載體，以及如何使它們保持開啟狀態(tài)，以及如何關(guān)閉諸如病毒基因之類的其他基因。”

由于CRISPR介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)的發(fā)展，這項(xiàng)工作才成為可能。這項(xiàng)技術(shù)可以讓科學(xué)家修改活生物體的基因組。

克羅斯利教授說(shuō)：“許多人懷疑表觀遺傳標(biāo)記直接影響基因調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合，但直到最近，才可能改變單個(gè)DNA序列并在適當(dāng)?shù)纳锵到y(tǒng)中測(cè)試其效果。”

“在這種情況下，我們與現(xiàn)在在麥格理(Macquarie)的拉爾斯·伊特納(Lars Ittner)的團(tuán)隊(duì)合作，在悉尼新南威爾士大學(xué)(NSW Sydney)修改了小鼠，并能夠證明單一變化如何影響基因輸出。”

在未來(lái)的研究中，科學(xué)家們希望使用該技術(shù)來(lái)研究球蛋白基因的表觀遺傳沉默，以期逆轉(zhuǎn)這種療法來(lái)治療終身血液疾病，例如鐮狀細(xì)胞性貧血和地中海貧血。